Un team di ricercatori coordinato dall’Università di Firenze ha individuato il meccanismo molecolare che aumenta l’efficienza della contrazione cardiaca (sistole) per effetto di una piccola molecola, l’Omecamtiv Mecarbil (OM), che è attualmente in fase avanzata di sperimentazione clinica in soggetti con insufficienza sistolica e cioè con ridotta capacità del cuore di pompare sangue nel sistema circolatorio. La scoperta è stata descritta in un articolo della rivista internazionale Nature Communications dal titolo “Orthophosphate increases the efficiency of slow muscle-myosin isoform in the presence of omecamtiv mecarbil” (https://doi.org/10.1038/s41467-020-17143-2).
“La contrazione delle cellule muscolari – spiega Marco Linari, docente ordinario di Fisiologia responsabile del progetto – è dovuta all’interazione tra i motori molecolari di miosina che si estendono dal filamento di miosina e i filamenti di actina. In ogni interazione forza e accorciamento sono generati dal motore miosinico a spese dell’energia liberata dall’idrolisi dell’Adenosina trifosfato (ATP) in Adenosina Difosfato (ADP) e fosfato inorganico.”.
“OM è utilizzato come attivatore della miosina cardiaca, ma non erano chiari i meccanismi molecolari coinvolti – aggiunge Marco Caremani, il ricercatore che ha condotto gli esperimenti nel PhysioLab dell’Ateneo – E’ noto che il consumo di ATP e quindi la concentrazione del fosfato aumentano con l’aumento della frequenza cardiaca che accompagna diverse condizioni, come ad esempio l’esercizio fisico. Applicando a singole cellule muscolari tecniche di meccanica ad alta risoluzione sviluppate nel laboratorio di Firenze in combinazione con misure biochimiche sulla velocità di idrolisi dell’ATP condotte presso l’Università di Amsterdam, abbiamo scoperto che il fosfato inorganico interagisce con i motori di miosina che legano OM reclutandoli nello stato in cui generano più forza, inducendo potenziamento della sistole, senza ulteriore dispendio energetico”.
“La scoperta in questo lavoro di un meccanismo che aumenta la forza di contrazione in presenza di OM in relazione alla concentrazione del fosfato inorganico – conclude Vincenzo Lombardi, professore emerito che collabora alla ricerca – fornisce un elemento fondamentale per la comprensione delle basi molecolari della funzionalità clinica del farmaco nei pazienti in condizioni di stress o esercizio fisico, quando la frequenza del battito cardiaco e quindi la concentrazione del fosfato aumentano ”.
