Possiamo affamare un tumore fino a bloccarne la sua crescita e rendere più efficaci le terapie? La risposta a questa domanda è al centro degli studi del gruppo internazionale di ricercatori guidati da Andrea Morandi, docente di Biochimica del Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche “Mario Serio” (DSBSC) dell’Università di Firenze. I risultati più recenti di questi studi sono illustrati in un articolo pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine (“Acetyl-CoA carboxylase 1 controls a lipid droplet–peroxisome axis and is a vulnerability of endocrine-resistant ER+ breast cancer” – DOI: 10.1126/scitranslmed.adf9874).
Il gruppo ha identificato un meccanismo con cui le cellule diventano resistenti a una classe di farmaci antitumorali impiegati nel trattamento di un particolare tipo di carcinoma mammario. Si tratta di un tumore sensibile agli ormoni sessuali femminili e caratterizzato dalla presenza del recettore degli estrogeni. La forma è molto comune, dato che colpisce due donne su tre affette da tumore mammario
“Per bloccarne la crescita – spiega Morandi – le terapie attuali agiscono bloccando l’azione degli estrogeni e ottengono spesso buoni risultati. Tuttavia, una percentuale delle pazienti con il tempo smette di rispondere ai farmaci. Il nostro studio era mirato a scoprire le cause di questo fenomeno. Abbiamo notato – prosegue – che le cellule tumorali resistenti alla terapia presentano, al loro interno, importanti quantità di goccioline lipidiche, le quali normalmente si trovano solo nelle cellule del tessuto adiposo. Ci siamo interrogati, quindi, sulle cause di questa concentrazione di grassi in cellule che non dovrebbero averne”.
Durante le analisi, il gruppo di ricerca ha osservato che i lipidi contenuti nelle cellule tumorali sono utilizzati da queste come riserve energetiche, fondamentali quando il tumore si espande o viene aggredito dalla terapia. “Le riserve lipidiche da noi evidenziate permettono al tumore di sostenere lo ‘sforzo’ necessario a crescere e a spostarsi in altre zone, creando metastasi. Allo stesso tempo il grasso contribuisce a mantenere l’energia necessaria a resistere ai farmaci. Sono il carburante preferito dalle cellule quando sono in situazione di stress: se però impediamo loro di sfruttare queste risorse, le cellule tumorali muoiono”.
Morandi e il suo gruppo hanno rivolto l’attenzione sui meccanismi che rendevano possibile l’accumulo e lo sfruttamento dei lipidi. “È l’enzima acetil-coenzima A carbossilasi a conferire alle cellule tumorali più aggressive la capacità di sintetizzare lipidi complessi, utilizzati in momenti di necessità attraverso un meccanismo che coinvolge due centri di combustione particolari: i mitocondri e i perossisomi”.
“Per sconfiggere il carcinoma mammario – spiega Morandi – l’importanza della nostra scoperta è duplice. Da una parte abbiamo individuato una molecola che permette al carcinoma di utilizzare le riserve energetiche: abbiamo dunque un bersaglio per una riprogrammazione metabolica che può essere sfruttato per sviluppare molecole farmacologiche innovative. Dall’altra parte lo studio ci ha consentito di scoprire l’importanza dei perossisomi, un compartimento cellulare ancora poco studiato in ambito tumorale e sul quale si orienteranno le nostre ricerche future”.
“Infine – conclude – questa scoperta ha importanti implicazioni cliniche in quanto può permettere di individuare alcune caratteristiche metaboliche dei tumori più aggressivi, quelli che sono più inclini allo sviluppo di resistenza ai farmaci antitumorali”.
L’articolo vede tra le prime autrici le ricercatrici del DSBSC Marina Bacci e Nicla Lorito, insieme agli altri membri del laboratorio di Biochimica dei Tumori coordinato da Morandi. Alla ricerca – che nel 2019 ha ricevuto un finanziamento quinquennale, del valore di 100mila euro all’anno, da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro e Fondazione Cassa di Risparmio di Firenze – hanno collaborato l’Istituto Curie di Parigi, Biodonstia e Ikerbasque di San Sebastian, il Swiss Institute for Experimental Cancer Research di Losanna e l’Istituto Fondazione di Oncologia Molecolare (IFOM) di Milano.
Lo studio, infine, è il risultato della collaborazione tra i ricercatori di Unifi appartenenti alla Breast Unit – Centro di Senologia di AOUC, di cui Morandi è il referente della ricerca traslazionale, e della sinergia con la Fondazione Radioterapia Oncologica, che ha partecipato allo studio supportando l’attività di ricerca di Icro Meattini, coinvolto nell’analisi e selezione dei dati clinici che aumentano il valore traslazionale dello studio pubblicato.
